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2023年3月，国际神经肌肉病领域的高影响力学术期刊《Neuromuscular Disorders》在线发表了首都儿科研究所遗传研究室SMA研究课题组的最新研究成果“Novel Alu-mediated deletions of the SMN1 gene were identified by ultra-long read sequencing technology in patients with spinal muscular atrophy（https：//authors.elsevier.com/a/1gsg13QUujuJnC；https：//doi.org/10.1016/j.nmd.2023.03.001）”。本研究基于三代纳米孔超长读长测序技术（Oxford Nanopore Technologies）和功能研究发现Alu元件重组引发的基因组结构重排是导致SMA疾病发生的重要致病机制，在国际上报告了首例中国SMA患者的复杂基因变异。白晋丽副研究员和瞿宇晋研究员为本文共同第一作者，宋昉研究员为本文通讯作者。
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种高发生率、高致死致残的遗传性神经肌肉病，未经治疗和干预的患儿约50%在2岁前死亡。随着基因治疗药物上市并纳入我国医保，精准基因诊断将能保障SMA患儿的临床诊治、疾病管理和预防。团队在“十三五”国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”、国自然基金等多项课题的支持下，最早建立了我国病例数最多的中国SMA队列，从致病机制、基因诊断、治疗研发、多学科管理等不同维度开展了多层次的基础与应用研究，2020年牵头制定了我国首个《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》，在SMA疾病的研究领域一直处于国内领先地位。但是，复杂疑难SMA病例的精准诊断仍然面临挑战。
该研究利用最新的第三代超长读长测序技术（ultra-long read sequencing）和功能研究等对两例长期辗转多家医院未能确诊的临床疑诊SMA患儿进行了研究，揭示了SMA新的致病机制。三代测序结果证实，两名患儿均存在SMN1基因结构变异，包括SMN1基因启动子区、外显子1及部分内含子区的缺失。进一步分析断裂点及其周围序列，提示在缺失位置的上、下游断点均处于SMN1基因丰富的Alu元件区，推测这是由于Alu介导的同源重组所致的SMN1基因缺失。进一步的功能实验证实患儿体内SMN1基因的转录和蛋白表达水平均显著下调，表明结构变异严重影响了SMN1基因的正常功能。至此，明确了导致SMN1基因组结构变异的原因和其致病性。同时，还证实病例1存在一个SMN1-SMN2杂交基因，这是由于两个基因之间的部分序列发生转换所致。随着靶向调控SMN2表达的治疗药物进入临床，近年来国际上开始关注SMN杂交基因对于SMN2表达调控的影响和携带SMN杂交基因的患者的治疗效果。通过上述研究，两例疑难SMA患儿获得确诊。病例1得到药物治疗，经注射4剂诺西那生钠后，运动功能评分得到明显提高，生活质量明显提升。病例2由于病情严重，在确诊前病故，但其家庭的遗传咨询和再生育指导获得了积极肯定的帮助。
本研究提示，Alu元件引起的基因组重排是引发SMA疾病的重要致病机制，值得SMA领域给予关注。超长读长纳米孔测序技术将有助于SMN1复杂结构变异的研究和病例诊断。
该项目获得国家重点研发项目（2016YFC0901505）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2016-I2M-1-008）；国家自然科学基金（81501850）；北京市医院管理局“青苗”计划专项（QML20161303）；首都儿科研究所方向性引导基金（XF-2020-A01）的资助。
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